最新發現!致命新冠肺炎細胞因子風暴或可受控于TA……
原發表日期:2020-04-14
來源:科技日報
作者:張佳星
4月14日,《自然—通訊》在線發表了我國學者研究論文找到調控炎性因子風暴新方法,在新冠肺炎重癥患者體內,經常觀察到炎性因子風暴的發生,目前控制手段有限。華中科技大學同濟醫學院基礎醫學院和中國醫學科學院基礎醫學研究所黃波教授課題組研究發現,免疫細胞的糖原代謝通路可控制細胞因子風暴的產生。
細胞因子風暴致命,當前控制手段受限
新冠肺炎的重癥患者體內經常發生細胞因子風暴,這是由于面對嚴重感染,體內的免疫系統被過度激活,甚至失去控制,形成“風暴”,在消滅入侵新冠病毒的同時,卻發生了對機體的“反噬”。
細胞因子是一類小分子蛋白,作用類似免疫細胞的“沖鋒號”。
“臨床發現在重癥病人體內,炎癥因子是非常高的,所以有研究認為可以用針對白介素6的單克隆抗體來干預。”在中國生物工程學會精準醫學專業委員會組織的線上研討會上,中日友好醫院副院長曹彬教授介紹前線的醫療經驗,他介紹,目前已有多項臨床研究注冊開啟,但到目前為止還沒有一項完成和發表,對相關結果還是拭目以待。
“但白介素6只是細胞因子風暴中的一部分,并不是患者體內含量最高的。”他表示,白介素1、趨化因子反而表達了更高一些,之所以目前的醫學研究主攻白介素6,是因為對于其他細胞因子的受體的中和抗體研究不多,沒有其他“趁手”的落腳點。
新冠肺炎細胞因子風暴可受控于“糖原”
早在SARS時期,研究人員就觀察到SARS患者往往并不是死于病毒的感染,而是死于肺部組織所形成的細胞因子風暴,導致呼吸器官衰竭而亡,而巨噬細胞在介導細胞因子風暴過程中,發揮極其關鍵的作用,這在以往的膿毒敗血癥及CAR-T細胞治療引發的細胞因子風暴中,均已被證實。
“我們想從巨噬細胞的內部尋找調控的‘鑰匙’。”論文第一作者、華中科技大學同濟醫學院基礎醫學院免疫學系馬婧薇副教授對科技日報解釋,無論是白介素6,還是其他細胞炎性因子的產生,都是靠基因的轉錄、翻譯,那么是什么在它產生前觸動了基因表達的“開關”?這是基礎研究要解決的問題。
“如果能夠找到上游的信號,把它切斷,就不能夠產生白介素6和其他炎性因子了。”馬婧薇進一步解釋,過去一直以為糖原僅作為葡萄糖的儲存分子,參與能量代謝。但是黃波研究團隊先前的研究卻發現,糖原代謝能夠調節免疫細胞中的記憶性T細胞記憶形成和維持。
也就是說,糖原還有另一種代謝的“支路”,不再是提供能量,而是通過產生NADPH 和還原型谷胱甘肽來提供細胞抗氧化的有效途徑。
基于已有的研究,課題組進一步研究糖原代謝如何控制免疫細胞中的巨噬細胞,看能不能控制巨噬細胞的炎性因子的產生。
該研究發現,炎性巨噬細胞(釋放炎性因子的巨噬細胞)糖原代謝處于活躍狀態,一方面利用糖原代謝維持巨噬細胞的存活,同時利用該代謝中間產物UDPG(尿苷二磷酸葡萄糖)作為核心信號分子調控巨噬細胞炎性激活。
跳出“中和”思維,治標也治本
“我們發現了一個很有意思的現象,如果UDPG的產生增加,炎性細胞因子的表達就增加,如果UDPG的產生減少,那么炎性細胞因子的表達就減少。”馬婧薇說,這說明UDPG是其中關鍵的分子,它能夠分泌到細胞外,和細胞膜上的受體結合來啟動炎性信號的轉入,啟動細胞產生炎性細胞因子。
研究組為炎性巨噬細胞內部的細胞通路勾畫了路線圖:首先,巨噬細胞炎性激活時,對外源葡萄糖的攝取增加,并通過消耗ATP生成6-磷酸葡萄糖,而該6-磷酸葡萄糖可轉向糖原的合成,合成的糖原經分解后又重新生成6-磷酸葡萄糖,而此時的6-磷酸葡萄糖則進入磷酸戊糖途徑,產生還原型NADPH,維持高水平的還原性谷胱甘肽,及時清除細胞內的自由基,從而維持炎性巨噬細胞的存活。
更重要的是,在糖原合成時,1-磷酸葡萄糖經尿苷二磷酸葡萄糖焦磷酸化酶(Ugp2)生成尿苷二磷酸葡萄糖(UDP-Glucose,UDPG)。UDPG通過轉移葡萄糖基團完成糖原的合成;同時,UDPG還通過高爾基體分泌至細胞外,并作為信號分子和巨噬細胞膜表面的嘌呤能受體P2Y14結合,打開控制巨噬細胞炎性表型的關鍵轉錄因子STAT1的調控通路,導致了巨噬細胞的炎性激活。
“通過3個層面的細胞實驗證明,調控糖原代謝,可以控制炎性細胞因子的釋放。”馬婧薇說,“我們從患者身上分離到糖原代謝旺盛的炎性巨噬細胞,在體外加入相關的抑制劑,表明調控有效。”
與現有的直接干預細胞因子(如白介素6)的作用受體的手段相比,通過糖原代謝調控,直接調控了細胞因子的產生,對細胞因子風暴的“攔阻工作”做到了前面,更加治本。
“在臨床應用方面,除了可以有效應對細胞因子風暴的產生,通過阻斷糖原代謝控制它,還可以應用在腫瘤方面,‘喚醒’免疫細胞的殺傷功能,因為很多腫瘤中的巨噬細胞是‘靜默’的,或許可以通過調節糖原代謝通路,增加UDPG,激活巨噬細胞去殺傷腫瘤。”論文通訊作者黃波教授如是說。